Sintomi

Nell’80% dei casi i tumori neuroendocrini (NET) sono asintomatici, per cui il tumore (o più frequentemente le sue metastasi) può essere riscontrato accidentalmente in corso di accertamenti richiesti per scopi diversi. Nell’altro 20% dei casi i NET presentano sintomi correlati all’aumentata produzione di sostanze biologicamente attive. Tali sintomi possono essere molto vari in funzione del tipo di tumore, delle sostanze prodotte e della presenza di metastasi.

Diagnosi

La diagnosi richiede un approccio integrato che include le competenze di diverse figure professionali (Team multidisciplinare).

Oltre all’esame clinico, gli esami necessari per individuare un tumore neuroendocrino includono:

• diagnostica di laboratorio;
• diagnostica per immagini;
• diagnostica medico-nucleare.
• biopsia.

La diagnostica di laboratorio si effettua sul sangue e/o sulle urine e prevede la ricerca di sostanze prodotte dal tumore e/o altri marcatori specifici di malattia.

La diagnostica per immagini ha un ruolo di rilievo nella diagnosi, stadiazione e monitoraggio della neoplasia e della risposta al trattamento. Può essere di tipo radiologico o endoscopico. Le metodiche radiologiche di base sono Ecografia, Ecoendoscopia, TAC e Risonanza Magnetica.

La diagnostica medico-nucleare comprende la Scintigrafia per i recettori della somatostatina (SRS o Octreoscan®). Tale esame è caratterizzato da un elevato grado di accuratezza diagnostica, che permette di individuare in tutto il corpo la presenza di tumori NET con elevata espressione dei recettori per la somatostatina (SST). La SRS ha il vantaggio di poter identificare la sede primitiva nelle forme occulte o la presenza di metastasi a livello epatico o extra-addominale. Permette inoltre di selezionare i pazienti che possono beneficiare di un trattamento con analoghi della somatostatina. Sensibilità e accuratezza ancora superiori sono assicurate dalla Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) con ⁶⁸Gallio-DOTA-peptidi, metodica che in Italia è attualmente disponibile solo in un limitato numero di centri. Entrambe le metodiche presentano tuttavia un limite di risoluzione spaziale, che non permette di visualizzare lesioni inferiori al centimetro.

La biopsia svolge un ruolo cruciale nella diagnosi dei tumori neuroendocrini fornendo informazioni essenziali sulla natura e le caratteristiche del tumore. Le principali informazioni che si ottengono dalla biopsia sono:

• Conferma della Diagnosi: con la biopsia si esegue l'analisi istologica delle cellule tumorali, evidenziando la presenza di caratteristiche neuroendocrine specifiche del tumore in esame.
• Classificazione e Grading: la biopsia consente di determinare la tipologia del tumore in termini di ben differenziato o scarsamente differenziato e il relativo grado grado di differenziazione. Il grading si basa sull'indice mitotico e sul Ki-67, un marker di proliferazione cellulare.
• Identificazione dei Marcatori: L'analisi immunoistochimica della biopsia permette di identificare i marcatori specifici, come cromogranina A, sinaptofisina e altri necessari per la caratterizzare il tumore.

Utilità Clinica della Biopsia. Per mezzo del referto della biopsia è possibile pianificare il trattamento del paziente, ipotizzare una prognosi e, a seguito di successivi controlli, monitorare l’evoluzione del tumore. Rischi e Complicanze, come qualsiasi procedura invasiva, la biopsia comporta rischi e potenziali complicanze, come sanguinamento, infezioni o lesioni agli organi vicini. Tuttavia, queste complicanze sono generalmente rare e gestibili.

Terapia

Le strategie terapeutiche attualmente disponibili per i NET, considerate sempre all’interno di un approccio integrato e multidisciplinare, possono assicurare al paziente una buona sopravvivenza e qualità di vita. Oltre alla lenta evoluzione spontanea di molti NET, infatti, la prognosi dipende anche dalla risposta ai trattamenti.

L’obiettivo del trattamento è quello di migliorare i sintomi ad essi associati, e di controllare la crescita tumorale, al fine di migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita dei pazienti. Attualmente le opzioni terapeutiche per i NET comprendono:

Terapia chirurgica

La terapia chirurgica costituisce il trattamento d’elezione, particolarmente efficace quando radicale nei confronti del tumore primitivo ed eventualmente anche delle metastasi associate. Si parla di resezione quando si ha la rimozione chirurgica di un organo e anche di altre strutture contigue; enucleazione in caso di interventi meno invasivi, che implicano la rimozione del tumore salvaguardando, almeno in parte, l’organo interessato; de-bulking quando si ha la rimozione di più del 90% della massa tumorale. Per ablazione si intende invece la distruzione di una parte di organo, di un tessuto, o della sua funzione.

Terapia medica

• Analoghi della somatostatina (SSA): octreotide e lanreotide, sono i farmaci maggiormente utilizzati per il trattamento medico dei pazienti con NET ben differenziati che esprimono i recettori per la SST. Questi farmaci sono efficaci non solo per il controllo dei sintomi nelle forme di NET funzionanti, ma anche per il controllo della crescita tumorale a lungo termine. Il razionale per l’uso clinico di questi farmaci si basa sulla significativa presenza di recettori per la SST, valutabile mediante Octreoscan o PET con Gallio. Grazie alle formulazioni a lento rilascio, gli SSA possono essere somministrati una volta al mese per via intramuscolare o intradermica profonda, permettendo una migliore gestione clinica del paziente.
• Radioterapia recettoriale (PRRT, Peptide Receptor Radionuclide Therapy): approvata da AIFA nel 2019, è una tecnica innovativa che sfrutta il legame degli analoghi della somatostatina coniugati a radioisotopi, in grado di legarsi ai recettori per la SST espressi dal tumore, in modo tale da concentrare, in modo selettivo, la radiotossicità all’interno delle cellule neoplastiche. Anche in questo caso è fondamentale, per la riuscita del trattamento, che il tumore esprima i recettori per la SST.
• Chemioterapia viene utilizzata prevalentemente nei pazienti con NET polmonari o gastrointestinali metastatici ad elevato indice di proliferazione o con caratteristiche di aggressività. Si possono utilizzare diversi farmaci, in monoterapia o in associazione (capecitabina, temozolamide, doxorubicina, 5fluorouracile, oxaliplatino, dacarbazina, cisplatino, etoposide, carboplatino).
• Recentemente è stata reintrodotta nella terapia dei NET la streptozotocina, un antibiotico antineoplastico, che viene attualmente proposta nel trattamento dei tumori neuroendocrini, in particolare per i tumori pancreatici neuroendocrini (pNET). La streptozotocina è un agente alchilante che danneggia il DNA delle cellule tumorali del pancreas. Possiede un’azione citostatica, il che significa che impedisce lo sviluppo delle cellule tumorali causandone la morte. È particolarmente efficace contro le cellule del pancreas a causa della sua elevata selettività per le cellule β-pancreatiche, che la assorbono rapidamente. E’ particolarmente indicata per i pNET avanzati o con metastasi. La dose da somministrare è calcolata in base alla superficie corporea del paziente (m2). Può essere somministrata per via endovenosa secondo due regimi di somministrazione ogni sei settimane oppure ogni tre settimane. La streptozotocina è spesso utilizzata in combinazione con altri farmaci chemioterapici per migliorare l'efficacia del trattamento. I regimi più comuni includono: Streptozotocina e 5-Fluorouracile (5-FU) oppure Streptozotocina e Doxorubicina. La streptozotocina è un farmaco chemioterapico efficace per il trattamento dei tumori pancreatici neuroendocrini, particolarmente in combinazione con altri agenti come il 5-FU o la doxorubicina. Sebbene sia associata a effetti collaterali significativi, il suo utilizzo rimane fondamentale nella gestione dei pNET avanzati o metastatici. La continua ricerca e l'innovazione terapeutica promettono di migliorare ulteriormente le opzioni di trattamento per i pazienti con NET pancreatico.
• Farmaci a bersaglio molecolare (target therapy): everolimus e sunitinib, sono farmaci che si sono dimostrati capaci di migliorare la sopravvivenza nei pazienti con NET di origine pancreatica. Queste molecole costituiscono la nuova frontiera della lotta contro i NET, in quanto vanno ad agire direttamente a livello di specifici bersagli cellulari. In particolare, nel caso di everolimus, viene colpita la proteina mTOR, che gioca un ruolo centrale nella regolazione dei principali meccanismi che portano alla formazione del tumore: l’angiogenesi, la proliferazione, la crescita e il metabolismo cellulare. Sunitinib agisce invece bloccando vari recettori, chiamati recettori tirosin-chinasici, presenti sulla cellula tumorale, che regolano processi quali la crescita della cellula e agiscono sul processo di angiogenesi.